Le développement urbain va tout au long du siècle être influencé par la personnalité des hommes politiques qui vont gérer la ville. Pendant près d’un demi-siècle, les destinées de la ville sont confiées à Edouard Herriot. L’intervention de la municipalité est particulièrement notable en matière d’enseignement primaire ou professionnel et d’équipement hospitalier.
Le foisonnement architectural juxtapose, dès le début du siècle, aux témoignages souvent splendides de l'histoire, des quartiers neufs et projette Lyon dans la modernité. L'architecte Tony Garnier équipe la ville de logements, d'un stade, d'un hôpital et d'abattoirs. L'industrie (Berliet, Rhône-Poulenc, Mérieux, ..) poursuit son ascension, malgré un coup d'arrêt au moment de la seconde guerre mondiale. La chimie se développe au sud de la ville. L’industrie pharmaceutique connaît un essor très important. Restée en zone libre jusqu'en 1942, Lyon devient la capitale de la Résistance Française et s'illustre au travers d'hommes tel que Jean Moulin. La reconstruction voit l'avènement des quartiers de grands ensembles périphériques à Lyon.